PSICOFARMACOLOGÍA. BASES TEÓRICAS

 

PSICOFARMACOLOGÍA. BASES TEÓRICAS

En las últimas décadas multitud de estudios han demostrado que existe una serie de fármacos efectivos para tratar diversos síntomas psiquiátricos, como la depresión, la ansiedad, las alucinaciones, los delirios, etc.

Las investigaciones, surgidas inicialmente de observaciones empíricas, se han ido desarrollando paralelamente al conocimiento de los mecanismos neuroquímicos de muchos de esos trastornos, logrando avances significativos en varios campos. Ahora bien, para que estos fármacos tengan esa eficacia en cada uno de los sujetos a los que se les indica, deben llegar en cantidades adecuadas al cerebro. Esto depende, además del cumplimiento del tratamiento indicado, de su absorción, distribución, metabolismo, eliminación y paso a través de la barrera hematoencefálica.

Desde el punto de vista farmacológico son aspectos fundamentales para la actuación final de un fármaco su mecanismo de acción, su farmacocinética y su farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción define en qué modo cada uno de los psicofármacos actúa a nivel cerebral para producir los efectos terapéuticos. Cada fármaco tiene un mecanismo de acción específico, aunque suelen agruparse en función de similitudes en su forma de actuación; así por ejemplo, el grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o el de los inhibidores de la monoaminooxidasa.

Para algunos fármacos puede que este mecanismo de acción conocido no sea realmente el que medie directamente sus efectos terapéuticos y sí lo sean otros procesos no conocidos hasta ahora.

Los procesos bioquímicos implicados en el mecanismo de acción de los psicofármacos están relacionados con la transmisión sináptica neuronal; se pueden resumir según P. G. Janicak en:

• Enzimas responsables de la síntesis y degradación de los neurotransmisores, de los neuropéptidos y de las neurohormonas.

• Almacenamiento de los neurotransmisores en las vesículas.

• Mecanismos de liberación.

• Bombas de recaptación en la membrana presináptica.

• Subtipos de receptores pre y postsinápticos.

• Subcomponentes del receptor.

• Sistema de segundo mensajero.

• Canales iónicos.

Los neurotransmisores que con más frecuencia participan de su mecanismo de acción son la serotonina, la dopamina, el GABA, la noradrenalina y la acetilcolina. Se ha tratado de relacionar cada uno de estos neurotransmisores con unos efectos sobre síntomas clínicos, pero se ha visto que existen múltiples interrelaciones entre ellos y que el mecanismo de acción de los psicofármacos suele implicar a más de uno. Sin embargo, desde el punto de vista genérico:

a) La serotonina está relacionada con los fármacos que actúan sobre la depresión y el control de los impulsos.

b) La dopamina está implicada en el mecanismo de acción de los antipsicóticos.

c) El GABA tiene que ver con los ansiolíticos y la anticomiciales.

d) La noradrenalina también se ha relacionado con la depresión.

e) La acetilcolina interviene en los fármacos que frenan el deterioro cognitivo en las demencias.

Farmacocinética

La farmacocinética describe qué hace el organismo con el fármaco una vez ingerido.

Las cuatro fases fundamentales que caracterizan esta acción son:

a) La absorción.

b) La distribución.

c) El metabolismo.

d) La excreción o eliminación

 A) La absorción

La absorción de los psicofármacos depende de su vía de administración (oral, intramuscular, intravenoso o rectal).

Cuando la administración es por vía oral, la absorción se produce a nivel intestinal. Las alteraciones del funcionamiento intestinal, como los síndromes de malabsorción o cuando el tránsito intestinal está acelerado o enlentecido (como cuando se toman de forma concomitante anticolinérgicos) int1uyen en la cantidad de fármaco que se absorbe y, por tanto, en su acción.

B) La distribución

El metabolismo de los psicofármacos supone la transformación de la sustancia original en otras más simples, algunas de ellas con acción terapéutica, que se denominan "metabolitos activos". El metabolismo suele realizarse en el hígado, por lo que cualquier trastorno que lo afecte puede influir disminuyendo este proceso e incrementando los efectos tóxicos del fármaco.

El sistema enzimático que interviene más en el metabolismo de los psicofármacos es el citocromo P4S0. Resulta habitual que muchos fármacos y algunas sustancias, como el alcoholo la nicotina, potencien o inhiban estas enzimas hepáticas dando lugar a cambios en su metabolismo y en su acción final, ya sea disminuyendo los efectos terapéuticos o elevando sus consecuencias tóxicas. Esto es de gran importancia cuando se administran varios fármacos combinados; deben conocerse estas interacciones medicamentosas para regular las dosis adecuadamente. Al estudiar los distintos grupos de psicofármacos se señalarán las principales interacciones que conviene tener en cuenta.

C) El metabolismo

La distribución de los psicofármacos se produce a través del plasma sanguíneo, donde en muchos casos se unen a proteínas. En general suelen ser liposolubles, por lo que pasan fácilmente al cerebro atravesando la barrera hematoencefálica, y se acumulan en depósitos grasos con una liberación posterior lenta, en ocasiones de hasta varias semanas una vez terminado el tratamiento. Por este motivo pasan fácilmente también a la leche materna, hecho que ha de tenerse en cuenta durante la lactancia. Todo esto contribuye a que la cantidad de fármaco que queda libre en el plasma (niveles plasmáticos) varíe considerablemente de unas sustancias a otras, así como el tiempo necesario para que se alcance la estabilidad de estos niveles.

D) La excreción o eliminación

La excreción de los psicofármacos y sus metabolitos se produce fundamentalmente por el riñón, por lo que en los casos en los que existe una insuficiencia renal hay que disminuir la dosis, ya que si no se pueden provocar efectos tóxicos.

En el caso del litio su eliminación se produce a través del mismo mecanismo que el sodio, compitiendo por su reabsorción. Así, si hay menos cantidad de sodio (como en el caso de las dietas sin sal), se reabsorbe más litio y pueden darse niveles tóxicos de este fármaco en la sangre, con unas consecuencias muy peligrosas para la salud.

En farmacocinética se suelen utilizar algunos conceptos que sintetizan el resultado de lo que ha hecho el organismo con el fármaco en las cuatro fases anteriores y que definen el comportamiento de cada uno de ellos:

a) La vida media es el tiempo necesario para que se elimine del plasma el 50% del fármaco; también determina el tiempo necesario para que se alcancen niveles estables de concentración.

b) La concentración plasmática estable de un fármaco se refiere a la concentración alcanzada cuando la cantidad administrada por unidad de tiempo iguala a la cantidad eliminada por esa misma unidad de tiempo. Sólo en algunos psicofármacos (litio, carbamacepina, valproato, etc.) estos niveles plasmáticos guardan relación directa con la respuesta terapéutica.

c) La biodisponibilidad de una presentación de un fármaco es la eficiencia de absorción desde el lugar de administración al lugar donde se ejerce la acción neuronaL Puede variar de unas formas comerciales a otras, aceptándose una variación de hasta un 30% en las formulaciones genéricas.

d) La eliminación puede hacerse en cantidades proporcionales a las concentraciones plasmáticas (cinética de primer orden) o en cantidades fijas, independientemente de la concentración en la sangre (cinética de cero orden).

e) El aclaramiento indica el volumen de plasma preciso para eliminar completamente el fármaco por unidad de tiempo.

Conocer estos factores farmacocinéticos permite saber el tiempo que tardará en hacer efecto un fármaco una vez administrado y su duración tras su supresión, así como la frecuencia de la administración para mantener los efectos deseados.

Tanto el género como la edad afectan a la farmacocinética de los fármacos. En las personas mayores hay una serie de cambios en las distintas fases farmacocinéticas que hacen que los fármacos permanezcan más tiempo en el organismo, acumulándose y produciéndose efectos tóxicos si no se regulan las dosis.

Farmacodínámica

La farmacodinámica describe qué produce el fármaco en el organismo, tanto los efectos deseables como los indeseables. Estas respuestas dependen de:

a) Las concentraciones críticas del fármaco en los lugares de acción: los receptores, los segundos mensajeros y las enzimas.

b) Algunas propiedades dinámicas, como la curva dosis-respuesta, el índice terapéutico, los fenómenos de tolerancia y la dependencia.

La acción de un fármaco se desencadena tras su unión a un receptor, que es un componente celular específico al que, en general también se une un neurotransmisor endógeno. Un fármaco puede ser agonista para su receptor (estimula de forma parcial o completa su acción fisiológica) o antagonista (bloquea el receptor, desplazando a otras sustancias internas o externas y, en ocasiones también puede reducir su activación).

De cada uno de los receptores (p. ej. dopaminérgicos, serotonérgicos, etc.) existen diferentes subtipos (D1 D2, D3, D4 •.• , 5HTl, 5HT2 ... ). Para que la activación de estos receptores se traduzca en una señal intraneuronal deben producirse los llamados "segundos mensajeros"; entre los más comunes se encuentran el AMPc, el GMPc y el ión calcio. A veces la acción del fármaco tiene lugar por su actuación sobre las diferentes enzimas que intervienen en los procesos de síntesis o transformación de los neurotransmisores, ya sea a nivel intraneuronal o en el espacio intersináptico.

La denominada "curva dosis-respuesta" nos indica el efecto terapéutico de un fármaco en función de la dosis administrada. En algunos casos la respuesta es lineal, es decir, a mayor dosis, mayor respuesta; en otros resulta sigmoidea, con un efecto terapéutico máximo que no se sobrepasa a pesar de aumentar la dosis; y en otros se produce el efecto "ventana terapéutica", esto es: por encima de una dosis no sólo no se incrementa el efecto terapéutico, sino que disminuye.

Respecto al denominado "índice terapéutico" permite conocer el grado de seguridad de un fármaco, ya que se define como el cociente entre la dosis tóxica media (con la que el 50% de los pacientes experimenta efectos tóxicos) y la dosis efectiva media (con la que el 50% de los pacientes experimenta efectos terapéuticos). Hay fármacos en el que este índice resulta elevado, como en el caso del haloperidol, y el rango de dosis es muy amplio; en otros casos, como el del litio, este índice resulta muy bajo y los rangos de dosis son reducidos.

La sensibilidad de respuesta a un determinado fármaco presenta diferencias de unos individuos a otros, encontrándose casos de hiporreactividad y otros de hipersensibilidad.

La "tolerancia" es el fenómeno según el cual un fármaco produce menos efectos terapéuticos cuando se administra durante mucho tiempo. En la mayoría de estos casos la tolerancia se asocia a la aparición de dependencia, esto es, a la necesidad de seguir administrándose el fármaco para que no aparezcan síntomas de abstinencia. No todos dan lugar al mismo grado de tolerancia y dependencia; muchos fármacos que no originan dependencia pueden dar lugar a una serie de síntomas adversos cuando se reduce de un modo brusco la dosis. Este fenómeno recibe el nombre de "síndrome de discontinuación". Esto ocurre en el caso de algunos fármacos antidepresivos que actúan sobre la serotonina y puede reducirse si se disminuye la dosis de un modo progresivo.

Principios generales del tratamiento psicofarmacológico

En el tratamiento de los trastornos psiquiátricos hay que seguir una serie de principios generales que se pueden resumir en:

a) La "evaluación integral" del paciente, que incluye el diagnóstico clínico del trastorno (siguiendo clasificaciones internacionalmente aceptadas, ClE-lO y DSM-V), la valoración de sus discapacidades y la evaluación de sus necesidades (de cuidados básicos, alojamiento, económicos, laborales, relacionales, etc.) y de sus potencialidades de soporte personal y social.

b) El "establecimiento de una relación terapéutica", que implica generar una relación de confianza en la que se trate de llegar a un acuerdo sobre los problemas existentes y las medidas que se han de tomar para resolverlos.

e) La "indicación del tratamiento que se debe seguir", que se realizará de acuerdo con el diagnóstico, los problemas existentes, los recursos disponibles y la decisión del paciente. En esta indicación se tienen que contemplar los siguientes aspectos:

El "lugar" más adecuado para realizarlo según la naturaleza del problema, las necesidades de contención en función del riesgo que implique (para sí o para otros) y la decisión del sujeto.

El "tipo de tratamiento" que, según las pruebas existentes, ha demostrado una respuesta terapéutica mejor para esos problemas y diagnósticos. En general, para un gran número de trastornos los mejores resultados se obtienen cuando se administran conjuntamente un tratamiento psicofarmacológico y alguna técnica psicoterapéutica o psicoeducativa. Al describir los distintos grupos psicotrópicos se señalarán los trastornos en los que existe evidencia de buena respuesta. - La elaboración de un "plan de tratamiento individualizado", en el que se señalen: el listado de problemas existentes, las medidas terapéuticas indicadas, los agentes que los van a llevar a cabo y cómo y cuándo se evaluarán los resultados. Cuando se combinan varios tratamientos, es de suma importancia determinar cuál supone la secuencia adecuada en su administración y la coordinación de todas las acciones que se realicen por los distintos agentes.

d) Un "acercamiento integral al plan terapéutico" individualizado contemplando todas las áreas que puede necesitar una persona con trastornos mentales, sobre todo si éstos son crónicos y graves: Tratamiento (psicofarmacológico y/o psicoterapéutico ). - Rehabilitación. - Cuidados. - Apoyo social.

e) La "evaluación del plan terapéutico", que se centra en valorar el cumplimiento de los objetivos propuestos. En el manejo de los psicofármacos distintos autores han propuesto unos principios generales. Se pueden sintetizar en los siguientes puntos:

a) Valorar la existencia de una indicación de tratamiento psicofarmacológico según las pruebas aportadas por la literatura científica y los potenciales riesgos y beneficios de instaurar dicho tratamiento.

b) Realizar la elección del fármaco basándose en:

·         Los síntomas clave que presenta la persona.

·         El mecanismo de acción de los fármacos propuestos. - Su farmacocinética. –

·         Las posibles interacciones que pudieran existir con otros fármacos que se estuvieran administrando al sujeto.

·         Las contraindicaciones según otras patologías presentes.

·         Sus efectos secundarios adversos.

e) Llevar a cabo un estudio somático previo para precisar el diagnóstico psiquiátrico y valorar los posibles riesgos asociados a la administración del fármaco.

d) Establecer la pauta de tratamiento siguiendo unas recomendaciones generales, como la evitación de la polifarmacia, la utilización de las dosis mínimas efectivas, la instauración y retirada gradual, la consideración de su vida media para determinar el número de tomas diarias necesarias y también para evitar las interacciones en los casos de cambios de fármacos, etc.

e) Dar una información completa y comprensible al paciente sobre:

·         La pauta de tratamiento y el tiempo previsible que tendrá que tomarlo.

·         Los efectos terapéuticos esperables yel tiempo que tardará en actuar.

·         Los efectos secundarios adversos y su duración.

·         Las restricciones que implica.

f) favorecer el cumplimiento del tratamiento, para lo que tendrá que estar convencido de la necesidad de tomar el fármaco y contar con suficiente información para eliminar los temores sobre sus posibles efectos adversos; además debe poseer unas funciones cognitivas conservadas que le permitan recordar adecuadamente la pauta recomendada.

g) Tener en cuenta que existen unos grupos especiales que por sus características modifican la farmacocinética de la mayoría de los fármacos y que requieren reajustes en las dosis habituales empleadas o la restricción en su uso por sus potenciales efectos teratógenos sobre el feto o sobre el niño lactante. Estos grupos son:

·         Ancianos.

·         Niños.

·         Mujeres en períodos de embarazo y lactancia.

h) Evaluar la respuesta terapéutica de los psicofármacos a través de la monitorización de:

·         La respuesta clínica mediante las entrevistas de seguimiento, en las que, además de la observación de su conducta, se debe preguntar por la evolución de los síntomas diana, ya sea formulando preguntas abiertas o utilizando algunas escalas que permiten medir los cambios en la intensidad de estos síntomas (p. ej. la escala de Hamilton para la depresión y para la ansiedad, el BPRS, etc.).

·         La determinación de los niveles plasmáticos de los fármacos. Aunque no en todos los grupos de psicotrópicos existe una relación directa entre los niveles plasmáticos y la respuesta terapéutica, hay una serie de características que definen los casos en los que puede resultar de utilidad la monitorización de dichos niveles plasmáticos. Janicak señala las siguientes: ..

o   Que tenga múltiples mecanismos de acción.

o   Que exista una gran variabilidad en el metabolismo entre varios sujetos.

o   Que su índice terapéutico sea estrecho.

o   Que exista retraso en el comienzo de su acción.

o   Que haya dificultad para detectar precozmente los signos de toxicidad.

El litio, la carbamacepina y el valproato son fármacos en los que se monitorizan habitualmente los niveles plasmáticos.